與同行交流中，一些剛進入微流控IVD產品開發領域的朋友經常問一個問題：開發一款微流控IVD產品，是應該先開發試劑，還是應該先開發微流控芯片，或者是先開發儀器？

這是一個微流控IVD產品開發過程中的典型問題。筆者嘗試以這個問題為切入點來展開聊聊如何進行一款基于微流控技術的IVD產品的開發。

在論述這個問題之前，我們首先要搞清楚在微流控IVD產品開發中，試劑、微流控芯片、儀器三者之間的關系。以微流控分子POCT產品的開發為例，試劑反應流程是根本需求，微流控芯片負責將整個試劑反應流程全自動、全密閉的實現，而儀器則是提供微流控芯片中液體流動的動力、閥控制以及試劑反應所需的溫度環境、最終熒光信號的讀取能力。在典型的微流控IVD產品開發中，試劑開發相對最為成熟，整個反應流程也最為固定。基于此，一般可以認為，試劑的反應流程決定了微流控芯片的液體控制邏輯。而為了實現微流控芯片內相應液體的控制邏輯，我們需要儀器提供外在的動力、閥控制，以及相應的反應條件。這些再加上最終檢測信號的讀取方式（在生化、免疫和分子領域，一般為光學信號的檢測），一起構建了整個儀器的大致設計需求。

在一款微流控IVD產品開發過程中，并不以專業方向作為開發的順序。理想的開發過程應該是一個各專業方向齊頭并進，并不斷溝通、碰撞的過程。基于此，筆者結合自己的理解，將微流控IVD產品開發階段劃分成三個階段：

1.開發原理樣機，實現功能驗證；

2.開發工程樣機，實現性能驗證；

3. 批量制造，實現可制造性驗證。

供大家參考。

1. 1.    開發原理樣機，實現功能驗證

在這個階段，試劑開發團隊首先要初步確定試劑反應的流程以及相應的反應條件。試劑團隊需要通過試驗論證相應的反應流程和反應條件的準確性。此外，也可以嘗試摸清楚試劑反應條件的邊界，比如，對于免疫檢測的試劑而言，各個反應試劑的最大體積是多少，最小體積是多少；再比如，對于PCR反應試劑而言，該PCR反應體系對應延伸最大溫度是多少，最小溫度是多少。這些邊界條件對于后續的微流控芯片以及儀器的詳細設計的設計需求而言尤為重要。

確定了檢測試劑的反應流程及反應條件之后，就要根據這些需求來確定微流控芯片的整體設計方案。對于微流控芯片設計方案，最重要的是選定液體流動的驅動力以及控制液體流動的閥。我們見過的成功的微流控IVD產品里有把注射活塞推動力作為驅動力的，囊袋擠壓力作為驅動力，也有典型的把離心力、毛細力作為液體驅動力的等等。對于閥的選擇，也有旋轉閥，橫向移動閥，擠壓閥、隔膜閥，相變閥等可選項。我們選定了我們產品的微流控芯片中液體的驅動力和對應控制液體流動的閥，就基本為后續微流控芯片和儀器的詳細設計方案奠定了大的基調。

微流控芯片中液體的驅動力和控制閥的選擇是一個需要無比慎重的決定。一方面，我們得考慮整套方案實現起來的穩定性。如果液體驅動和閥控制的穩定可靠性無法保障，那這肯定不是一個產品開發該有的設計方案。其次，我們也要考慮整個微流控芯片的可制造性。可制造性需要考慮兩個因素，一是能夠穩定的大規模量產；二是制造成本有足夠的市場競爭力。最后，我們還要考量的是微流控芯片相應的驅動力和閥對于儀器的要求：如此要求之下的儀器能否可靠的實現，相應的儀器成本如何？

上述問題已經脫離了微流控技術的專業范疇。如果團隊有對儀器設計、微流控芯片設計及制造環節都熟悉的研發人員，那就再好不過了。他/她能帶著跨專業的知識，結合客觀的推理，從而相對中肯地評價設計方案的優劣。如果沒有的話，那就需要我們微流控芯片團隊、微流控芯片設計轉換團隊、儀器團隊在一起溝通、碰撞，最終敲定微流控芯片的液體驅動和閥控制的實施方案。

確定了微流控芯片的驅動力和閥控制的實施方案之后，接下來微流控芯片團隊就可以進行微流控芯片的詳細設計了。在這里，微流控芯片團隊依然要與試劑團隊保持密切溝通，以探討試劑反應流程、各反應試劑體積以及試劑的反應條件的各種可能性。此外，微流控芯片團隊在設計具體的微流控芯片時，一定要時刻考量整個實現流程的穩定性以及微流控芯片的可制造性。

對于儀器團隊而言，在跟微流控芯片團隊敲定了微流控芯片的驅動力和閥的實施方案之后，如果再進一步確定微流控芯片的外在尺寸，就基本理清了儀器的設計接口。在此基礎之上，硬件工程師和下位機軟件工程師就能夠快速行動，去制作相應的電路板回來進行基本的功能調試。結構工程師也針對基本的功能制作一些必要的機加結構組件。這樣的話，整個儀器團隊就能迅速搭建一個具備基本功能的儀器原理樣機出來。與此同時，微流控芯片團隊通過塑料CNC加工來迅速制作出微流控芯片樣品；試劑團隊也可以快速給出具備基本檢測功能的試劑初版。由此，試劑、微流控芯片、儀器三個專業方向的初級版本就能夠快速地組合成一個具備基本功能的系統，我們稱之為原理樣機。

原理樣機要能實現基本的功能，比如微流控分子POCT產品的原理樣機要能在微流控芯片內部實現液體反應的全流程控制，也能實現基本的QPCR反應。原理樣機只是為了初步驗證整個系統的功能實現，也用于初步評估整個產品設計方案的優劣。在這個過程中，重要的是不同專業團隊之間的相互磨合。團隊成員要認真了解其他專業方向里跟自己工作相關的部分。有了這些基礎，大家客觀探討，在當前版本的原理樣機基礎之上更新迭代，甚至可能會將當前版本的原理樣機設計方案推倒重來，直至得到大家整體相對認可的版本。這個時候原理樣機才算基本定版。

整個原理樣機開發階段，需要的是大膽假設，不斷小心求證，更需要的是不同專業方向之間的密切溝通。

1. 2.    開發工程樣機，實現性能驗證

此階段在原理樣機基本的功能實現基礎之上，重點關注整套系統的性能。

對于試劑團隊而言，此階段要完成基本的試劑開發工作。試劑本身的開發工作要按照公司內部相應的試劑開發控制程序進行，認真的從原材料篩選到反應體系的優化，再到小試、中試逐步執行。在這個階段，試劑本身的開發工作要做到，在不考慮微流控芯片的情況下，作為獨立的需要手工操作的檢測試劑盒，其完全滿足相應的性能要求。

對于微流控芯片團隊，開發工程樣機階段周期就會比較長。前期CNC加工的塑料芯片經過不斷地測試調整，最終定出理想版本。隨后，以此版本去開模注塑。開模是一個周期較長的過程。一般的微流控芯片開模，1-2個月的能給出試模微流控芯片都是比較理想的情況。也很可能兩個月之后，試模微流控芯片有局部縮水或者其他情況，還得繼續調整模具設計或注塑過程的一些參數。成功的注塑出微流控芯片之后，對于微流控芯片團隊而言，此時最大的變數就出現了：注塑的微流控芯片和CNC加工的微流控芯片之間存在較大差異---無論是微流管道表面的粗糙程度還是微流管道的實際尺寸及橫截面形狀都可能會存在較大差異。這就意味著之前在CNC加工的微流控芯片上驗證充分的液體控制邏輯可能在注塑的微流控芯片上就完全失效了。由此，注塑版本的微流控芯片會面臨著新一輪的優化。注塑版本的微流控芯片進行設計上的調整就難得多，幾乎每次調整都面臨著長周期和高費用的修模。這個過程對于微流控IVD產品開發的周期控制和開發成本控制都將是不小的挑戰。

對于儀器而言，其性能驗證可以參考相應傳統IVD儀器的行業標準。譬如，對于基于微流控技術的分子POCT系統而言，儀器可以參考行業標準《YY/T 1173-2010 聚合酶鏈反應分析儀》，該標準里對于儀器的溫控、光學性能、樣本重復性、樣本線性均有明確的要求。對于微流控耗材（微流控芯片+預置的檢測試劑）而言，其性能驗證一般可以參考相應的檢測試劑盒對應的性能要求。

對于一款全新的微流控IVD產品的開發，一般微流控芯片的開發周期最長，這也給試劑和儀器團隊足夠長的時間去開發出穩定、成熟的試劑盒和儀器。最終，我們在定版的微流控芯片基礎之上，把成熟的試劑放進來，然后在成熟的儀器上進行性能驗證。一般來講，穩定、可靠是追求檢測性能的基礎。在整個系統能夠穩定、可靠的運行的基礎之上，我們追求有市場競爭力的檢測性能。

對于微流控IVD產品的檢測性能達不到預期的情況，或者對于整套系統不夠穩定、可靠的情況，最難的地方在于定位出具體問題所在。這里面一定需要產品開發團隊里存在對整套產品系統各個專業知識都有一定了解的系統級工程師。整個產品開發團隊也要建立起跨專業溝通、合作的氛圍，這樣大家不把問題及問題的解決方案局限在本專業范圍內，不在出現問題之后相互推諉，才能高效地找出問題的最優解決方法。

1. 3.    批量制造，實現可制造性驗證

在工程樣機驗證了微流控IVD產品系統的性能符合預期之后，接下來最重要的環節就是儀器和微流控耗材的可制造性驗證。

在工程樣機階段之后，產品開發團隊最重要的工作就是對于產品制造工藝和制造流程的開發。產品制造工藝和制造流程的開發目的一定是輸出一整套生產團隊拿來即可用的生產工藝文件。文件能清晰明確地描述出從物料采購環節開始一直到產品的出廠檢驗的全部過程。對于試劑團隊而言，這些文件詳細描述了核心原料的來料檢驗、試劑配制SOP、配制之后的過程檢驗等；對于微流控耗材而言，這些文件詳細描述了從拿到注塑后的微流控芯片裸片開始直到封裝成最終微流控耗材成品的全部過程；對于儀器而言，這些文件詳細描述了所有物料的型號及相應供應商、核心物料的來料檢驗、儀器組裝的SOP以及組裝過程涉及的過程檢驗、最終的出廠檢驗等等。最終，我們的生產團隊在全套的生產工藝文件的指引之下，能夠生產出質量合格的產品。

儀器生產團隊要在生產工藝文件指導之下連續生產出三個批次的儀器，然后仔細研究三批次儀器之間的性能一致性。要確保三個批次儀器之間的性能基本一致，也都符合我們的預期。如果不能達到這個目標，產品開發團隊就要重新優化儀器的制造工藝及制造流程，并對儀器生產工藝文件進行升級。微流控耗材生產團隊同樣需要在生產工藝文件指導之下連續生產三個批次的微流控耗材，然后仔細驗證不同批次之間的微流控耗材的良品率、上機之后的檢測成功率以及對應的檢測性能能否符合預期。對于不符合預期的情況，產品開發團隊同樣需要再次優化整套微流控耗材的制造工藝及制造流程，并更新對應的生產工藝文件。

當我們的生產工藝文件能連續指導生產出三個批次質量合格的產品之后，生產工藝文件才能定版。這樣，我們的微流控IVD產品的基本開發工作才算正式結束。

（編者注：深圳市呈暉醫療科技有限公司一直以來專注于開發及銷售基于微流控技術的超多重分子POCT系統。注冊此公眾號主要分享團隊對于微流控技術以及IVD行業的認識，歡迎關注。）

文章來源：呈暉醫療